Protein Storytelling zur Bekämpfung der COVID-19-Pandemie

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Neue Berechnungswerkzeuge, die an der Stony Brook University entwickelt wurden, helfen dabei, Proteinstrukturen zu charakterisieren und neue Behandlungsmöglichkeiten für COVID-19 zu identifizieren.
In den letzten fünf Jahrzehnten haben wir eine Menge über das geheime Leben der Proteine gelernt – wie sie funktionieren, mit was sie interagieren, die Maschinerie, die sie zum Funktionieren bringt – und das Tempo der Entdeckung beschleunigt sich.
Die erste dreidimensionale Proteinstruktur entstand in den 1970er Jahren.

Heute verfügt die Protein Data Bank, ein weltweites Repository von Informationen über die 3D-Strukturen großer biologischer Moleküle, über Informationen zu Hunderttausenden von Proteinen. Erst diese Woche schockierte das Unternehmen DeepMind die Welt der Proteinstrukturen mit seinen präzisen, KI-gesteuerten Vorhersagen.

Aber die 3D-Struktur reicht oft nicht aus, um wirklich zu verstehen, was ein Protein macht, erklärt Ken Dill, Direktor des Laufer Center for Physical and Quantitative Biology an der Stony Brook University und Mitglied der National Academy of Sciences. “Es ist, als würde jemand fragen, wie ein Auto funktioniert, und ein Mechaniker öffnet die Motorhaube und sagt: ‘Sehen Sie, da ist der Motor, so funktioniert er.'”
In den vergangenen Jahrzehnten haben Computersimulationen das Verständnis für das Verhalten von Proteinen erweitert, indem sie diese molekularen 3D-Maschinen in Bewegung gesetzt haben.

Die Analyse ihrer Energielandschaften, Interaktionen und Dynamik hat uns noch mehr über diese Hauptakteure des Lebens gelehrt.
“Wir versuchen wirklich, die Frage zu stellen: Wie funktioniert es? Not just, how does it look?” Dill sagte. “Das ist die Essenz dessen, warum man Proteinstrukturen überhaupt kennen will, und eine der größten Anwendungen davon ist die Entdeckung von Medikamenten.”
Im November 2020 schrieben Dill und seine Stony Brook-Kollegen Carlos Simmerling und Emiliano Brini in der Zeitschrift Science über die Entwicklung des Feldes.
“Computational Molecular Physics ist ein zunehmend leistungsfähiges Werkzeug, um die Geschichten von Proteinmolekül-Aktionen zu erzählen”, schrieben sie. “Systematische Verbesserungen bei Kraftfeldern, erweiterten Abtastmethoden und Beschleunigern haben es [Computational Molecular Physics] ermöglicht, Zeitskalen wichtiger biologischer Aktionen zu erreichen….

Bei diesem Tempo werden wir im nächsten Vierteljahrhundert Geschichten von Proteinmolekülen über die gesamte Lebensspanne einer Bakterienzelle, also über zehn Minuten, erzählen können.”
Beschleunigte Simulationen
Jahrzehnte nach den ersten dynamischen Modellen von Proteinen stehen die Computer-Biophysiker jedoch immer noch vor großen Herausforderungen.

Um nützlich zu sein, müssen die Simulationen genau sein; und um genau zu sein, müssen die Simulationen Atom für Atom und Femtosekunde (10^-12 Sekunden) für Femtosekunde voranschreiten.

Um die Zeitskalen, auf die es ankommt, zu erreichen, müssen sich die Simulationen über Mikrosekunden oder Millisekunden erstrecken – das heißt, Millionen von Zeitschritten.

“Die Computer-Molekularphysik hat sich relativ schnell entwickelt, aber nicht genug, um uns in den Zeit-, Größen- und Bewegungsbereich zu bringen, den wir brauchen”, sagte er.
Eine der Hauptmethoden, die Forscher verwenden, um Proteine auf diese Weise zu verstehen, heißt Molekulardynamik. Seit 2015 arbeiten Dill und sein Team mit Unterstützung der National Institutes of Health und der National Science Foundation an der Beschleunigung von Molekulardynamik-Simulationen.

Ihre Methode, genannt MELD, beschleunigt den Prozess, indem sie vage, aber wichtige Informationen über das untersuchte System liefert.
Dill vergleicht die Methode mit einer Schatzsuche.

Anstatt jemanden zu bitten, einen Schatz zu finden, der überall sein könnte, gibt man eine Karte mit Hinweisen und sagt: “Er liegt entweder in der Nähe von Chicago oder Idaho. Im Fall von tatsächlichen Proteinen könnte das bedeuten, der Simulation zu sagen, dass ein Teil einer Kette von Aminosäuren in der Nähe eines anderen Teils der Kette liegt.

Diese Eingrenzung des Suchfeldes kann die Simulationen erheblich beschleunigen – manchmal mehr als 1000-mal schneller – und so neuartige Studien ermöglichen und neue Erkenntnisse liefern.
Proteinstrukturvorhersagen für COVID-19
Eine der wichtigsten Anwendungen der biophysikalischen Modellierung in unserem täglichen Leben ist die Entdeckung und Entwicklung von Medikamenten. 3D-Modelle von Viren oder Bakterien helfen dabei, Schwachstellen in ihrer Abwehr zu identifizieren, und Molekulardynamiksimulationen bestimmen, welche kleinen Moleküle an diese Angreifer binden und ihnen das Handwerk legen könnten, ohne jede Möglichkeit im Labor testen zu müssen.
Dills Team am Laufer Center ist an einer Reihe von Bemühungen beteiligt, Medikamente und Behandlungen für COVID-19 zu finden, mit Unterstützung des vom Weißen Haus organisierten COVID-19 HPC-Konsortiums, einer Anstrengung zwischen der Bundesregierung, der Industrie und führenden Wissenschaftlern, um Zugang zu den weltweit leistungsfähigsten High-Performance-Computing-Ressourcen zur Unterstützung der COVID-19-Forschung zu erhalten.
“Jeder ließ andere Dinge fallen, um an COVID-19 zu arbeiten”, erinnert sich Dill.
Der erste Schritt, den das Team unternahm, war die Verwendung von MELD, um die 3D-Form der unbekannten Proteine des Coronavirus zu bestimmen. Nur drei der 29 Proteine des Virus sind bisher definitiv aufgeklärt. “Die meisten Strukturen sind nicht bekannt, was kein guter Anfang für die Entdeckung von Medikamenten ist”, sagte er. “Können wir Strukturen vorhersagen, die nicht bekannt sind? That’s the prim

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