Neue Klasse von doppelt wirkenden Antibiotika aktiv gegen eine Vielzahl von Bakterien

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Dual-acting Immuno-Antibiotika blockieren einen essentiellen Signalweg in Bakterien und aktivieren die adaptive Immunantwort.
Wissenschaftler des Wistar-Instituts haben eine neue Klasse von Verbindungen entdeckt, die auf einzigartige Weise die direkte antibiotische Abtötung von pan-medikamentenresistenten bakteriellen Krankheitserregern mit einer gleichzeitigen schnellen Immunantwort zur Bekämpfung der antimikrobiellen Resistenz (AMR) kombinieren.

Diese Erkenntnisse wurden am 23. Dezember 2020 in Nature veröffentlicht.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat AMR zu einer der zehn größten globalen Gesundheitsbedrohungen für die Menschheit erklärt.

Es wird geschätzt, dass bis 2050 antibiotikaresistente Infektionen jedes Jahr 10 Millionen Menschenleben fordern und eine kumulative Belastung von 100 Billionen Dollar für die Weltwirtschaft bedeuten könnten.

Die Liste der Bakterien, die gegen die Behandlung mit allen verfügbaren Antibiotika-Optionen resistent werden, wächst, und nur wenige neue Medikamente sind in der Pipeline, was einen dringenden Bedarf an neuen Klassen von Antibiotika schafft, um Krisen im öffentlichen Gesundheitswesen zu verhindern.

“Wir haben eine kreative, zweigleisige Strategie verfolgt, um neue Moleküle zu entwickeln, die schwer zu behandelnde Infektionen abtöten und gleichzeitig die natürliche Immunantwort des Wirtes verstärken können”, sagt Farokh Dotiwala, M.B.B.S., Ph.D., Assistenzprofessor im Vaccine & Immunotherapy Center und Hauptautor der Bemühungen, eine neue Generation von antimikrobiellen Mitteln zu identifizieren, die als dual-acting immuno-antibiotics (DAIAs) bezeichnet werden.
Bestehende Antibiotika zielen auf essentielle bakterielle Funktionen ab, einschließlich Nukleinsäure- und Proteinsynthese, Aufbau der Zellmembran und Stoffwechselwege. Bakterien können jedoch eine Medikamentenresistenz erwerben, indem sie das bakterielle Ziel, gegen das das Antibiotikum gerichtet ist, mutieren, wodurch die Medikamente inaktiviert oder ausgepumpt werden.
“Wir kamen zu dem Schluss, dass die Nutzung des Immunsystems, um Bakterien gleichzeitig an zwei verschiedenen Fronten anzugreifen, es ihnen schwer macht, eine Resistenz zu entwickeln”, sagt Dotiwala.

Er und seine Kollegen konzentrierten sich auf einen Stoffwechselweg, der für die meisten Bakterien essenziell ist, beim Menschen aber nicht vorkommt und daher ein ideales Ziel für die Entwicklung von Antibiotika darstellt.

Dieser Stoffwechselweg, Methyl-D-Erythrit-Phosphat (MEP) oder Nicht-Mevalonat-Stoffwechselweg genannt, ist für die Biosynthese von Isoprenoiden verantwortlich – Moleküle, die für das Zellüberleben der meisten pathogenen Bakterien notwendig sind.

Das Labor nahm das Enzym IspH ins Visier, ein essentielles Enzym der Isoprenoid-Biosynthese, um diesen Weg zu blockieren und die Mikroben abzutöten. Angesichts der weiten Verbreitung von IspH in der bakteriellen Welt kann dieser Ansatz auf eine breite Palette von Bakterien abzielen.
Die Forscher untersuchten mit Hilfe von Computermodellen mehrere Millionen kommerziell erhältliche Verbindungen auf ihre Fähigkeit, an das Enzym zu binden, und wählten die wirksamsten, die die IspH-Funktion hemmen, als Ausgangspunkt für die Entdeckung neuer Medikamente aus.
Da bisher verfügbare IspH-Inhibitoren die bakterielle Zellwand nicht durchdringen konnten, arbeitete Dotiwala mit dem medizinischen Chemiker Joseph Salvino, Ph.D., Professor am Wistar Institute Cancer Center und Co-Autor der Studie, zusammen, um neuartige IspH-Inhibitor-Moleküle zu identifizieren und zu synthetisieren, die in das Innere der Bakterien gelangen konnten.
Das Team wies nach, dass die IspH-Inhibitoren das Immunsystem mit einer stärkeren bakterientötenden Aktivität und Spezifität stimulierten als derzeitige Best-in-Class-Antibiotika, wenn sie in vitro an klinischen Isolaten von antibiotikaresistenten Bakterien getestet wurden, einschließlich einer breiten Palette von pathogenen gramnegativen und grampositiven Bakterien.

In präklinischen Modellen für gramnegative bakterielle Infektionen übertraf die bakterizide Wirkung der IspH-Inhibitoren die herkömmlicher Pan-Antibiotika.

Alle getesteten Verbindungen erwiesen sich als nicht toxisch für menschliche Zellen.
“Die Immunaktivierung stellt die zweite Angriffslinie der DAIA-Strategie dar”, so Kumar Singh, Ph.D., Postdoktorand im Dotiwala-Labor und Erstautor der Studie.
“Wir glauben, dass diese innovative DAIA-Strategie einen potenziellen Meilenstein im weltweiten Kampf gegen AMR darstellen kann, indem sie eine Synergie zwischen der direkten Tötungsfähigkeit von Antibiotika und der natürlichen Kraft des Immunsystems schafft”, so Dotiwala weiter.
Referenz: “IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance” von Kumar Sachin Singh, Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Maxim Totrov, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram, Meenhard Herlyn, Joseph M. Salvino und Farokh Dotiwala, 23. Dezember 2020, Nature.DOI: 10.1038/s41586-020-03074-x
Publikationshinweise: IspH-Inhibitoren töten gramnegative Bakterien und mobilisieren die Immunabwehr”, Nature (2020). Online-Veröffentlichung.
Co-Autoren: Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram, und Meenhard Herlyn von Wistar; und Maxim Totrov von Molsoft LLC.
Die Arbeit wurde unterstützt von: Die G. Harold und Leila Y. Mathers Foundation, Mittel der Commonwealth Univ.

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