Erster globaler Atlas zur Interaktion des Coronavirus COVID mit menschlichen Zellen

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Wissenschaftler aus Würzburg und den USA haben den ersten globalen Atlas der direkten Interaktionen zwischen SARS-CoV-2-RNA und menschlichen Wirtszellen erstellt.

Dies könnte ein Ansatzpunkt für neue Therapien sein.
SARS-CoV-2-Infektionen stellen eine globale Bedrohung für die menschliche Gesundheit und eine große Herausforderung für die Forschung dar. Eine der dringlichsten Aufgaben ist es, ein detailliertes Verständnis der molekularen Wechselwirkungen zwischen dem Virus und den von ihm infizierten Zellen zu gewinnen.

Es muss auch geklärt werden, ob diese Wechselwirkungen die Vermehrung des Virus begünstigen oder – im Gegenteil – Abwehrmechanismen aktivieren.
Um sich zu vermehren, nutzt SARS-CoV-2 Proteine der Wirtszelle. Allerdings gab es bisher keine detaillierten Informationen darüber, welcher Teil des menschlichen Proteoms – also die Summe aller in menschlichen Zellen vorkommenden Proteine – in direktem Kontakt mit der viralen RNA steht.

Veröffentlichung in Nature Microbiology
Diese Lücke ist nun geschlossen worden. Wissenschaftlern des Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) Würzburg, der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) und des Broad Institute (Cambridge, USA) ist es gelungen, den ersten globalen Atlas der direkten Interaktionen zwischen der SARS-CoV-2-RNA und dem Proteom des menschlichen Wirts zu erstellen.

Darüber hinaus identifizierten die Autoren wichtige Regulatoren der viralen Replikation.

Verantwortlich für die Studie waren Dr. Mathias Munschauer vom HIRI und Professor Jochen Bodem vom Institut für Virologie und Immunbiologie der JMU.

Sie stellen die Ergebnisse ihrer Arbeit in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift Nature Microbiology vor.
In der Biosicherheitsstufe 3 am HIRI infizierten die Wissenschaftler menschliche Zellen mit dem neuen Coronavirus, das RNA als genetisches Material nutzt.

In einem zweiten Schritt reinigten sie die virale RNA und identifizierten die an sie gebundenen Proteine. “Mit der Massenspektrometrie können wir die Wirtsproteine, die direkt mit dem viralen Genom assoziieren, genau bestimmen.

In diesem speziellen Fall konnten wir quantitative Messungen durchführen, um die stärksten spezifischen Bindungspartner zu identifizieren”, sagt Mathias Munschauer.
18 Proteine, 2 Schlüsselfaktoren und 20 potenzielle Inhibitoren
“Der so entstandene Atlas der RNA-Protein-Interaktionen bietet einzigartige Einblicke in die SARS-CoV-2-Infektion und ermöglicht die systematische Aufschlüsselung zentraler Faktoren und Abwehrstrategien, eine entscheidende Voraussetzung für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien”, sagt Jochen Bodem.

Insgesamt identifizierten die Wissenschaftler 18 Wirtsproteine, die während einer SARS-CoV-2-Infektion eine wichtige Rolle spielen.
Besonders interessant sind nach ihren Angaben die beiden Faktoren CNBP und LARP1. Mit Hilfe genetischer Werkzeuge identifizierten die Autoren die genauen Bindungsstellen dieser beiden Wirtsproteine im viralen Genom und zeigten, dass sie die Replikation des Virus spezifisch hemmen können.

Laut Mathias Munschauer ist die Charakterisierung von LARP1 als antiviraler Faktor eine wichtige Erkenntnis: “Die Art und Weise, wie LARP1 an virale RNA bindet, ist sehr interessant, weil sie der Art und Weise ähnelt, wie LARP1 bestimmte zelluläre Boten-RNAs reguliert, die wir bereits kennen.

Das wiederum gibt Einblicke in mögliche Wirkmechanismen.”
Die multidisziplinäre Natur der Studie ermöglichte auch die Identifizierung von 20 niedermolekularen Inhibitoren von Wirtsproteinen, die SARS-CoV-2-RNA binden.

Die Autoren zeigen, dass drei von vier getesteten Inhibitoren tatsächlich die virale Replikation in verschiedenen menschlichen Zelltypen hemmen.

Dieses Ergebnis könnte neue Wege zur Behandlung von Infektionen mit SARS-CoV-2 und anderen RNA-Viren eröffnen.
Referenz: “The SARS-CoV-2 RNA-protein interactome in infected human cells” von Nora Schmidt, Caleb A. Lareau, Hasmik Keshishian, Sabina Ganskih, Cornelius Schneider, Thomas Hennig, Randy Melanson, Simone Werner, Yuanjie Wei, Matthias Zimmer, Jens Ade, Luisa Kirschner, Sebastian Zielinski, Lars Dölken, Eric S. Lander, Neva Caliskan, Utz Fischer, Jörg Vogel, Steven A.

Carr, Jochen Bodem und Mathias Munschauer, 21. Dezember 2020, Nature Microbiology.DOI: 10.1038/s41564-020-00846-z

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