Eine Kettenreaktion, angeführt von Zellen, die den Darm auskleiden, schlägt Alarm, wenn Parasiten eindringen

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Eine Kettenreaktion, die von Zellen in der Darmschleimhaut ausgelöst wird, weist das Immunsystem auf die Anwesenheit des Parasiten Cryptosporidium hin, so eine Studie von Forschern der School of Veterinary Medicine.
Um eine Infektion effektiv bekämpfen zu können, muss der Körper erst einmal spüren, dass er angegriffen wurde, dann muss das betroffene Gewebe Signale aussenden, um Ressourcen zur Bekämpfung des Eindringlings zu bündeln. Mehr über diese frühen Stadien der Erregererkennung und -reaktion zu wissen, könnte Wissenschaftlern entscheidende Hinweise liefern, wenn es darum geht, Infektionen zu verhindern oder entzündliche Krankheiten zu behandeln, die aus einer überaktiven Immunität resultieren.
Das war die Absicht hinter einer neuen Studie, die von Forschern der University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine geleitet wurde und die Infektion mit dem Parasiten Cryptosporidium untersuchte.

Als das Team nach den allerersten “Gefahrensignalen” suchte, die von einem mit dem Parasiten infizierten Wirt ausgesendet werden, verfolgten sie diese nicht zu einer Immunzelle, wie man vielleicht erwartet hätte, sondern zu Epithelzellen, die den Darm auskleiden, wo sich Cryptosporidium während einer Infektion niederlässt. Diese als Enterozyten bezeichneten Zellen nehmen Nährstoffe aus dem Darm auf, und hier zeigte sich, dass sie den Körper über den molekularen Rezeptor NLRP6, der Bestandteil des so genannten Inflammasoms ist, auf Gefahren aufmerksam machen.

“Man kann sich das Inflammasom wie ein Alarmsystem in einem Haus vorstellen”, sagt Boris Striepen, Professor in der Abteilung für Pathobiologie an der Penn Vet und Seniorautor der Arbeit, die in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wird. “Es hat verschiedene Komponenten – wie eine Kamera, die die Tür beobachtet, und Sensoren an den Fenstern – und sobald es ausgelöst wird, verstärkt es diese ersten Signale, um vor Gefahr zu warnen und einen Hilferuf zu senden.

Auch Zellen haben diese verschiedenen Komponenten, und wir haben jetzt das vielleicht bisher deutlichste Beispiel dafür geliefert, wie ein bestimmter Rezeptor im Darm als Sensor für eine wichtige Darminfektion fungiert.”
Typischerweise, sagt Striepen, haben sich Forscher auf Immunzellen wie Makrophagen und dendritische Zellen konzentriert, die als erste fremde Eindringlinge erkennen, aber dieser neue Befund unterstreicht, dass Zellen, die normalerweise nicht als Teil des Immunsystems angesehen werden – in diesem Fall Darmepithelzellen – eine Schlüsselrolle dabei spielen, wie eine Immunantwort gestartet wird.
“Es gibt eine wachsende Menge an Literatur, die wirklich schätzt, was Epithelzellen tun, um dem Immunsystem zu helfen, Krankheitserreger zu erkennen”, sagt Adam Sateriale, Erstautor der Arbeit, der ein Postdoc in Striepens Labor war und jetzt sein eigenes Labor am Francis Crick Institute in London leitet. “Sie scheinen eine erste Verteidigungslinie gegen Infektionen zu sein.”
Striepens Labor hat sich intensiv mit Cryptosporidium beschäftigt, einer der Hauptursachen für Durchfallerkrankungen, die bei Kleinkindern in ressourcenarmen Gebieten auf der ganzen Welt tödlich sein können.

Cryptosporidium ist auch eine Bedrohung für Menschen in gut versorgten Gebieten und verursacht die Hälfte aller durch Wasser übertragenen Krankheitsausbrüche in den Vereinigten Staaten.

In der Veterinärmedizin ist es dafür bekannt, dass es Kälber infiziert und ihr Wachstum hemmt.

Für diese Infektionen gibt es keine wirksame Behandlung und keinen Impfstoff.
In der aktuellen Arbeit nutzten Striepen, Sateriale und Kollegen eine natürlich vorkommende Spezies von Cryptosporidium bei Mäusen, von der sie kürzlich entdeckten, dass sie die menschliche Infektion in vielerlei Hinsicht nachahmt.

Während die Forscher wussten, dass T-Zellen helfen, den Parasiten in späteren Stadien der Infektion zu kontrollieren, begannen sie nach Hinweisen zu suchen, was zuerst passiert.
Ein wichtiger Hinweis ist die unglückliche Verbindung zwischen Unterernährung und Cryptosporidium-Infektion.

Eine frühe Infektion mit Cryptosporidium und die damit einhergehende Darmentzündung prädisponiert Kinder für Unterernährung und verkümmertes Wachstum; gleichzeitig sind Kinder, die unterernährt sind, anfälliger für Infektionen.

Dies kann zu einer Abwärtsspirale führen, die Kinder einem höheren Risiko für tödliche Infektionen aussetzt.

Die Mechanismen hinter diesem Phänomen sind nicht gut verstanden.
“Das brachte uns auf den Gedanken, dass vielleicht einige der Mechanismen zur Gefahrenerkennung, die eine Entzündung im Darm auslösen können, auch im größeren Zusammenhang mit dieser Infektion eine Rolle spielen”, fügt Striepen hinzu.
Diese Zusammenhänge inspirierten das Forscherteam dazu, das Inflammasom und seinen Einfluss auf den Verlauf der Infektion in ihrem Mausmodell genauer zu untersuchen.

Sie taten dies, indem sie eine Schlüsselkomponente des Inflammasoms, ein Enzym namens Caspase-1, entfernten. “Es stellte sich heraus, dass die Tiere, denen dieses fehlte, viel höhere Infektionsraten aufwiesen”, sagt Sateriale.
Weitere Arbeiten zeigten, dass Mäuse, denen Caspase-1 nur in den Epithelzellen des Darms fehlte, ebenso hohe Infektionsraten aufwiesen wie solche, denen es komplett fehlte, was die entscheidende Rolle der Epithelzelle demonstriert.
In Übereinstimmung mit dieser Idee zeigte das von Penn Vet geleitete Team, dass von einer Vielzahl von Kandidatenrezeptoren nur der Verlust des NLRP6-Rezeptors zu einem Versagen der Infektionskontrolle führte. NLRP6 ist ein Rezeptor, der auf epitheliale Barrieren beschränkt ist, die zuvor mit der Erkennung und Aufrechterhaltung des Darms in Verbindung gebracht wurden.

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