Das verborgene Arsenal der Natur: Viren, die Bakterien infizieren

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Ein neuer genetischer Ansatz kann die Untersuchung von Phagen-Mikroben-Interaktionen beschleunigen, was Auswirkungen auf Gesundheit, Landwirtschaft und Klima hat.
Wissenschaftler sind ständig auf der Suche nach neuen und verbesserten Möglichkeiten, mit Bakterien umzugehen, sei es, um krankheitsverursachende Stämme zu eliminieren oder um potenziell nützliche Stämme zu verändern.

Und trotz der zahlreichen cleveren Medikamente und gentechnischen Werkzeuge, die der Mensch für diese Aufgaben erfunden hat, können diese Ansätze im Vergleich zu den fein abgestimmten Angriffen, die von Phagen – den Viren, die Bakterien infizieren – ausgeführt werden, plump wirken.
Phagen, wie auch andere Parasiten, entwickeln ständig neue Methoden, um ihren spezifischen Wirtsbakterienstamm anzugreifen und auszunutzen, und im Gegenzug entwickeln die Bakterien ständig neue Mittel, um den Phagen auszuweichen.

Diese ständigen Kämpfe ums Überleben liefern ein unglaublich vielfältiges molekulares Arsenal, das die Forscher unbedingt untersuchen wollen, was jedoch mühsam und arbeitsintensiv sein kann.

Um Einblicke in diese Verteidigungsstrategien zu gewinnen, hat ein Team unter der Leitung von Wissenschaftlern des Berkeley Lab eine effiziente und kostengünstige neue Methode entwickelt.

Wie in der Fachzeitschrift PLOS Biology berichtet, zeigte das Team, dass eine Kombination von drei Techniken aufzeigen kann, welche bakteriellen Rezeptoren Phagen ausnutzen, um die Zelle zu infizieren, sowie welche zellulären Mechanismen die Bakterien nutzen, um auf eine Phageninfektion zu reagieren.
“Trotz fast einem Jahrhundert molekularer Arbeit sind die zugrundeliegenden Mechanismen von Phagen-Wirt-Interaktionen nur für wenige Paare bekannt, bei denen der Wirt ein gut untersuchter Modellorganismus ist, der im Labor kultiviert werden kann”, sagte der korrespondierende Autor Vivek Mutalik, ein Forscher in der Abteilung Umweltgenomik und Systembiologie (EGSB) des Berkeley Labs. “Phagen sind jedoch die am häufigsten vorkommenden biologischen Einheiten auf der Erde, und aufgrund ihres Einflusses auf Bakterien sind sie wichtige Faktoren für die Nährstoffkreisläufe in der Umwelt, die landwirtschaftliche Produktion und die Gesundheit von Mensch und Tier.

Es ist zwingend notwendig geworden, mehr grundlegendes Wissen über diese Wechselwirkungen zu erlangen, um das Mikrobiom des Planeten besser zu verstehen und neue Medikamente zu entwickeln, wie bakterienbasierte Impfstoffe oder Phagen-Cocktails zur Behandlung von antibiotikaresistenten Infektionen.”
Licht auf die “dunkle Materie” werfen
Der dreigleisige Ansatz des Teams, genannt barcoded loss-of-function and gain-of-function libraries, nutzt die etablierte Technik, Gendeletionen zu erzeugen und auch die Genexpression zu erhöhen, um zu identifizieren, welche Gene die Bakterien nutzen, um den Phagen zu entgehen.

Diese Information verrät den Wissenschaftlern auch, gegen welche Rezeptoren die Phagen gerichtet sind, ohne dass sie das Genom der Phagen analysieren müssen. (Allerdings planen die Wissenschaftler, die Technik in Zukunft auch auf Viren anzuwenden, um noch mehr über deren Funktion zu erfahren).
Mutalik und seine Kollegen testeten ihre Methode an zwei Stämmen von E. coli, von denen bekannt ist, dass sie von 14 genetisch unterschiedlichen Phagen angegriffen werden.

Ihre Ergebnisse bestätigten, dass die Methode reibungslos funktioniert, indem sie schnell dieselbe Reihe von Phagenrezeptoren aufdeckte, die zuvor in jahrzehntelanger Forschung identifiziert worden waren, und auch neue Treffer lieferte, die in früheren Studien übersehen worden waren.

Laut Mutalik kann der Ansatz auch skaliert werden, um gleichzeitig die Beziehungen zwischen Phagen für Hunderte von Bakterien aus verschiedenen Umgebungen zu bewerten.

Dies wird es den Wissenschaftlern wesentlich erleichtern, die biologische “dunkle Materie” des Planeten zu untersuchen, d. h. die nicht kultivierbaren und daher schlecht verstandenen Mikroorganismen, die in vielen Umgebungen vorkommen.

Tatsächlich schätzt man, dass 99% aller lebenden Mikroorganismen nicht im Labor kultiviert werden können.
Der Ansatz des Teams stellt auch eine Möglichkeit dar, die genetischen Ressourcen zu standardisieren, die in der Phagenforschung verwendet werden, die immer ein ad-hoc und sehr variabler Prozess war, und gemeinsam nutzbare Reagenzien und Datensätze zu schaffen.
“Die Rolle der Phagen ist ein riesiges ‘known-unknown’, da wir wissen, dass es überall Phagen gibt, aber kaum mehr wissen.

Wir verstehen zum Beispiel weniger als 10 % der Gene, die in den bisher sequenzierten Phagengenomen kodiert sind”, sagt Mutalik. “Jetzt, wo wir endlich ein rationalisiertes Werkzeug haben, um Phagen zu untersuchen, gibt es viele spannende Fragen, die wir beginnen können zu beantworten, und die Möglichkeit, die Welt zu verändern.”
Referenz: “High-throughput mapping of the phage resistance landscape in E. coli” von Vivek K. Mutalik, Benjamin A.

Adler, Harneet S. Rishi, Denish Piya, Crystal Zhong, Britt Koskella, Elizabeth M. Kutter, Richard Calendar, Pavel S. Novichkov, Morgan N. Price, Adam M.

Deutschbauer und Adam P.

Arkin, 13. Oktober 2020, PLOS Biology.DOI: 10.1371/journal.pbio.3000877
Diese Arbeit wurde von Mutalik und den EGSB-Kollegen Adam Arkin und Adam Deutschbauer am Berkeley Lab geleitet, in Zusammenarbeit mit Forschern an der UC Berkeley und dem Evergreen State College.

Die Forschung wurde vom Mikrobiologie-Programm des Innovative Genomics Institute und von ENIGMA, einem vom Berkeley Lab geleiteten und vom DOE’s Office of Science unterstützten Scientific Focus Area Programm, finanziert.

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