Chemiker entdecken ein Schwefelmolekül zur Blockierung des SARS-CoV-2-Coronavirus.

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Einige Viren können über einen Mechanismus, an dem organische Schwefelmoleküle beteiligt sind, ins Innere von Zellen gelangen. Chemiker der UNIGE haben wirksame Inhibitoren entdeckt und die Aufnahme von SARS-CoV-2 blockiert.

Die Zellmembran ist für Viren undurchlässig: Um ins Innere einer Zelle zu gelangen und sie zu infizieren, nutzen sie eine Reihe von Strategien, um die zellulären und biochemischen Eigenschaften der Membranen auszunutzen. Die Thiol-vermittelte Aufnahme von organischen Molekülen ähnlich wie bei Alkoholen, bei denen Sauerstoff durch ein Schwefelatom ersetzt wird, ist einer der Eintrittsmechanismen, wie vor einigen Jahren durch das Human Immunodeficiency Virus (HIV) nachgewiesen wurde. Aufgrund der Robustheit der chemischen Reaktionen und Bindungen, die bei der Arbeit ablaufen, ist derzeit kein wirksamer Inhibitor verfügbar. Eine Forschungsgruppe der Universität Genf (UNIGE) hat Inhibitoren identifiziert, die bis zu 5.000 Mal wirksamer sind als der heute am häufigsten verwendete. Vorläufige Tests – veröffentlicht und kostenlos in Chemical Science, dem Flaggschiff-Journal der Royal Society of Chemistry, erhältlich – zeigen die Blockierung des zellulären Eintritts von Viren, die die SARS-CoV-2-Proteine exprimieren. Die Studie ebnet den Weg für die Erforschung neuer antiviraler Medikamente.

Seit 2011 untersucht das Labor unter der Leitung von Professor Stefan Matile im Departement Organische Chemie der UNIGE, Mitglied der beiden Nationalen Forschungsschwerpunkte (NFS) Chemische Biologie und Molekulare Systemtechnik, wie Thiole mit anderen Strukturen reagieren, die Schwefel enthalten: Sulfide, Moleküle, in denen Schwefel mit einem anderen chemischen Element kombiniert ist. “Dies sind sehr spezielle chemische Reaktionen, weil sie ihren Zustand dynamisch ändern können”, beginnt Professor Matile. Tatsächlich oszillieren kovalente Bindungen, die auf der gemeinsamen Nutzung von Elektronen zwischen zwei Atomen beruhen, frei zwischen Schwefelatomen, je nach den Bedingungen.

Passieren der Zellmembran

Schwefelverbindungen kommen in der Natur vor, insbesondere auf der Membran von eukaryotischen Zellen und auf der Hülle von Viren, Bakterien und Toxinen. Studien deuten darauf hin, dass sie eine Rolle bei einem der Mechanismen spielen – der so genannten Thiol-vermittelten Aufnahme -, die die sehr schwierige Passage von außen nach innen in der Zelle ermöglichen. Dieser Schlüsselschritt beinhaltet die dynamische Bindung zwischen Thiolen und Sulfiden. “Alles, was sich der Zelle nähert, kann sich mit diesen dynamischen Schwefelbindungen verbinden”, fährt Professor Matile fort. “Sie bewirken, dass das Substrat entweder durch Fusion oder Endozytose oder durch direkte Translokation durch die Plasmamembran in das Zytosol in die Zelle gelangt. Studien vor einigen Jahren zeigten, dass der Eintritt von HIV und Diphtherie-Toxin einen Mechanismus nutzt, der Thiole einschließt.

“Diese Chemie ist bekannt, aber niemand glaubt, dass sie an der zellulären Aufnahme beteiligt war”, so der Professor, der erklärt, dass diese Skepsis seitens der wissenschaftlichen Gemeinschaft wahrscheinlich auf den Mangel an Inhibitoren zurückzuführen ist, die zur Verfügung stehen, um sie zu testen. “Die Beteiligung von Membranthiolen an der Zellaufnahme wird normalerweise durch Hemmung mit Ellmans Reagenz getestet. Leider ist dieser Test nicht immer zuverlässig, was zum Teil auf die relativ geringe Reaktivität von Ellmans Reagenz angesichts der hohen Reaktivität von Thiolen und Sulfiden zurückzuführen ist.

Die Suche nach einem Inhibitor

Während das Laboratorium von Stefan Matile während des ersten Schweizer Lockdowns im Frühjahr 2020 daran arbeitete, eine bibliographische Übersicht zu diesem Thema zu verfassen, begann es mit der Suche nach einem potenziellen Hemmstoff, da es der Meinung war, dass er sich als antivirales Mittel gegen SARS-CoV-2 als nützlich erweisen könnte. Die Mitarbeiter von Professor Matile überprüften potenzielle Inhibitoren und führten in vitro Tests zur zellulären Aufnahme von Schwefelmolekülen durch, die mit fluoreszierenden Sonden markiert waren, um deren Vorhandensein im Inneren der Zellen mittels Fluoreszenzmikroskopie zu beurteilen.

Dabei wurden Moleküle identifiziert, die bis zu 5.000 Mal wirksamer als Ellmans Reagenz waren. Mit diesen ausgezeichneten Inhibitoren in der Hand stürzte sich das Labor mit Hilfe von Neurix, einem Genfer Start-up-Unternehmen, in Virustests. Sie modifizierten Laborviren, so genannte Lentivektoren, die die Proteine der SARS-CoV-2-Virushüllenpandemie sicher und harmlos exprimieren. Einer der Inhibitoren erwies sich als wirksam, den Eintritt des Virus in die Zellen in vitro zu blockieren. “Diese Ergebnisse befinden sich noch in einem sehr frühen Stadium, und es wäre völlig spekulativ zu behaupten, wir hätten ein antivirales Medikament gegen das Coronavirus entdeckt. Gleichzeitig zeigt diese Forschung, dass die thiolvermittelte Aufnahme eine interessante Forschungsrichtung für die Entwicklung zukünftiger antiviraler Medikamente sein könnte”, schliesst Professor Matile.

Referenz: “Inhibitors of thiol-mediated uptake” von Yangyang Cheng, Anh-Tuan Pham, Takehiro Kato, Bumhee Lim, Dimitri Moreau, Javier López-Andarias, Lili Zong, Naomi Sakai und Stefan Matile, 18. November 2020, Chemical Science.
DOI: 10.1039/D0SC05447J.

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