Aufbau einer Zellmembran-Verteidigung gegen COVID-19.

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Die Zellmembran ist die äußerste Verteidigungslinie der Zelle gegen SARS-CoV-2, das neuartige Coronavirus, das für die COVID-19-Krankheit verantwortlich ist.

Zellmembranen sind nur wenige Nanometer dick, aber lebenswichtig. Sie dienen als Barriere zwischen dem Zellinneren und der Umgebung und beherbergen viele Aktivitäten, die für die Zellfunktion notwendig sind.

Forscher der Virginia Tech und des Oak Ridge National Laboratory (ORNL) des Department of Energy (DOE) untersuchen mit Hilfe der Neutronenstreuung, wie sich die Zellmembran und das Virus gegenseitig beeinflussen und welche therapeutischen Kandidaten die Zellmembranen resistenter gegen das Eindringen von Viren machen könnten. Solche Informationen könnten den Experten helfen, Strategien zur Verlangsamung des Fortschreitens der Virusinfektion und zur Verringerung ihrer schädlichen Auswirkungen zu entwickeln.

“Die Entwicklung von Behandlungen, die in den Prozess der Virusinfektion eingreifen, könnte dazu beitragen, den Schweregrad der COVID-19-Krankheit zu verringern und die Menschen in die Lage zu versetzen, sich schneller zu erholen”, sagte John Katsaras, Biophysiker und Wissenschaftler auf dem Gebiet der Neutronenstreuung am ORNL. Dies wiederum könnte die Zahl der Krankenhausaufenthalte verringern und das Risiko einer Überlastung der medizinischen Einrichtungen reduzieren.

Membran-fokussierte Mission

Das Coronavirus entführt menschliche Zellen mit Hilfe von Spike-Proteinen, die aus seiner eigenen Membranschicht hervorstehen und dem Virus sein kronenartiges Aussehen verleihen. Das Spike-Protein heftet sich an die Zelloberfläche und hilft bei der Verschmelzung der Virus- und Zellmembranen. Sobald die Membranen verschmolzen sind, kann das Virus in die Zelle eindringen und Kopien von sich selbst erstellen, wodurch sich die Infektion im ganzen Körper verbreitet.

Indem sie bestimmen, wie das Coronavirus die Zellmembran durchdringt, können Wissenschaftler Behandlungen entwickeln, die diesen Prozess behindern. Viele Forscher suchen nach Möglichkeiten, das Virus zu bekämpfen, indem sie seine Spike-Proteine ins Visier nehmen, aber weniger achten auf den Ort, an dem der Infektionsprozess beginnt: die Zellmembran.

“Damit ein Virus aktiv werden kann, muss es durch die Zellmembran hindurchgehen”, sagte Rana Ashkar, eine Assistenzprofessorin für Physik an der Virginia Tech und ehemalige ORNL-Shull-Fellow, die die Forschungsarbeit leitet. “Ein Großteil der Arbeit, die geleistet wurde, konzentriert sich auf die Inaktivierung des Spike-Proteins selbst. Wir wollen jedoch verstehen, wie das Spike-Protein mit der Membran interagiert und welche Behandlungen diese Interaktion indirekt blockieren könnten, indem sie auf die Eigenschaften der Membran abzielen.

Ashkar und ihre Forschungsgruppe untersuchen die Struktur und Dynamik biologischer Membranmodelle, um Einblick in die Funktion der Zellmembran zu gewinnen. Als COVID-19 sich auszubreiten begann, nutzte sie die Ressourcen ihres Labors, um der wissenschaftlichen Gemeinschaft zu einem besseren Verständnis der Coronavirusinfektion zu verhelfen.

In Zusammenarbeit mit Forschern am ORNL erarbeiteten sie ein molekulares Verständnis der Membraneigenschaften, die den Eintritt des Virus ermöglichen, wie sich die Membranen bei Kontakt mit dem Virus verändern und welche Membranmodifikationen den Infektionsprozess hemmen könnten.

“Das ORNL hat eine internationale Führungsrolle bei der Analyse der nanoskopischen Struktur von biologischen Membranen. Aufgrund unseres Fachwissens, unseres Netzwerks von Mitarbeitern und unserer Neutronenstreuungsfähigkeiten waren wir in der Lage, unseren Forschungsschwerpunkt schnell auf ein besseres Verständnis der Auswirkungen des Coronavirus und bestimmter anderer Verbindungen auf die Membranen auszurichten”, sagte Katsaras.

Dieses Projekt nutzte auch das breite Spektrum an Fachwissen innerhalb des Labors. “Am ORNL können wir mit Experten aus vielen Bereichen wie Physik, Chemie und Biologie zusammenarbeiten”, sagte Jessy Labbé, Zell- und Molekulargenetiker für Pilzgenetik in der Abteilung Biowissenschaften des ORNL. “Als die Krise begann, haben wir dieses kombinierte Wissen angewandt, um Forschungsprojekte zu entwickeln, die einige der größten Herausforderungen im Zusammenhang mit der Pandemie angehen.

Neutronen-Vision

Das Team verwendet das Flüssigkeitsreflektometer (LIQREF) an der Spallationsneutronenquelle (SNS) des ORNL, um die Konformation von Membranen und viralen Spike-Proteinen sowie die Auswirkungen bestimmter therapeutischer Kandidaten zu untersuchen. Mit dem Instrument können die Wissenschaftler die Flugbahnen der Neutronen bei ihrer Wechselwirkung mit verschiedenen biologischen Materialien messen. Diese Informationen verwenden sie dann, um zu bestimmen, wie eine Probe auf molekularer Ebene organisiert ist.

“Mit dieser Technik können wir die Struktur der Membran erfassen und beurteilen, welche molekularen Details sich unter physiologischen Bedingungen verändern, wenn eine Membran mit Spike-Proteinen oder therapeutischen Verbindungen in Kontakt kommt”, sagt Minh Phan, ein Postdoc-Forschungsmitarbeiter am ORNL.

Biologische Membranen haben ein nanoskopisches Profil, was es laut Ashkar für Forscher schwierig macht, ihre Strukturen zu untersuchen und zu untersuchen, wie sie sich verhalten. Neutronen sind jedoch in der Lage, biologische Materialien mit hoher Auflösung zu untersuchen, ohne sie zu beeinträchtigen. Die Neutronenstreuung sei eine der wenigen verfügbaren Techniken, um zu untersuchen, wie das Virus und die therapeutischen Kandidaten mit Membranen auf der Nanoskala interagieren, sagte sie.

Neutronen seien auch deshalb ideal für diese Studie, weil sie zwischen Wasserstoff und seinen Isotopen, wie z.B. Deuterium, unterscheiden können. “Durch den selektiven Ersatz von

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