Wissenschaftler kehren die Uhr des Alterns um: Stellen Sie den altersbedingten Sehverlust durch epigenetische Reprogrammierung wieder her.

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Die Proof-of-Concept-Studie stellt den ersten erfolgreichen Versuch dar, die Alterungsuhr bei Tieren durch epigenetische Reprogrammierung umzukehren.
Wissenschaftler schalteten embryonale Gene ein, um Zellen der Netzhaut von Mäusen umzuprogrammieren.
Ansatz zur Umkehrung Glaukom-induzierter Augenschäden bei Tieren.
Der Ansatz stellte auch den altersbedingten Sehverlust bei älteren Mäusen wieder her.
Die Arbeit verspricht, denselben Ansatz auch in anderen Geweben und Organen jenseits der Augen anzuwenden.
Der Erfolg schafft die Voraussetzungen für die Behandlung verschiedener altersbedingter Krankheiten beim Menschen.

Wissenschaftler der Harvard Medical School haben erfolgreich das Sehvermögen von Mäusen wiederhergestellt, indem sie die Uhr an gealterten Augenzellen in der Netzhaut zurückgedreht haben, um die jugendliche Genfunktion wieder einzufangen.

Die Arbeit des Teams, die heute (2. Dezember 2020) in Nature beschrieben wird, stellt den ersten Nachweis dar, dass es möglich sein könnte, komplexe Gewebe, wie z.B. die Nervenzellen des Auges, sicher auf ein früheres Alter umzuprogrammieren.

Die Forscher stellten nicht nur die Altersuhr der Zellen neu ein, sondern konnten auch erfolgreich den Sehverlust bei Tieren rückgängig machen, deren Zustand dem des menschlichen Glaukoms nachempfunden ist, einer der Hauptursachen für Blindheit auf der ganzen Welt.

Das Ergebnis stellt den ersten erfolgreichen Versuch dar, den glaukombedingten Sehverlust rückgängig zu machen und nicht nur das Fortschreiten der Erblindung einzudämmen, sagte das Team. Wenn der Ansatz durch weitere Studien repliziert wird, könnte er den Weg für Therapien ebnen, die die Gewebereparatur in verschiedenen Organen fördern und das Altern und altersbedingte Krankheiten beim Menschen umkehren.

“Unsere Studie zeigt, dass es möglich ist, das Alter von komplexen Geweben wie der Netzhaut sicher umzukehren und ihre jugendliche biologische Funktion wiederherzustellen”, sagte der Seniorautor David Sinclair, Professor für Genetik am Blavatnik-Institut an der Harvard Medical School, Co-Direktor des Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research an der HMS und Experte für das Altern.

Sinclair und seine Kollegen warnen davor, dass die Ergebnisse noch in weiteren Studien, auch in verschiedenen Tiermodellen, repliziert werden müssen, bevor irgendwelche Experimente am Menschen durchgeführt werden können. Nichtsdestotrotz fügen sie hinzu, dass die Ergebnisse einen “proof of concept” und einen Weg zur Entwicklung von Behandlungen für eine Reihe von altersbedingten Krankheiten des Menschen bieten.

“Wenn sie durch weitere Studien bestätigt werden, könnten diese Erkenntnisse für die Behandlung von altersbedingten Sehkrankheiten wie Glaukom und für die Biologie und medizinische Therapeutik von Krankheiten im Allgemeinen von Bedeutung sein”, sagte Sinclair.

Für ihre Arbeit benutzte das Team ein Adeno-assoziiertes Virus (AAV) als Vehikel, um in die Netzhaut von Mäusen drei jugendwiederherstellende Gene – Oct4, Sox2 und Klf4 – einzuschleusen, die normalerweise während der Embryonalentwicklung angeschaltet werden. Diese drei Gene sind zusammen mit einem vierten, das in dieser Arbeit nicht verwendet wurde, unter dem Namen Yamanaka-Faktoren bekannt.

Die Behandlung hatte mehrere positive Auswirkungen auf das Auge. Erstens förderte sie die Nervenregeneration nach einer Verletzung des Sehnervs bei Mäusen mit geschädigtem Sehnerv. Zweitens kehrte sie den Sehkraftverlust bei Tieren mit einer Erkrankung um, die ein menschliches Glaukom nachahmt. Und drittens kehrte es den Sehkraftverlust bei alternden Tieren ohne Glaukom um.

Der Ansatz des Teams basiert auf einer neuen Theorie darüber, warum wir altern. Die meisten Zellen im Körper enthalten die gleichen DNA-Moleküle, haben aber sehr unterschiedliche Funktionen. Um diesen Grad der Spezialisierung zu erreichen, müssen diese Zellen nur die für ihren Typ spezifischen Gene lesen. Diese regulatorische Funktion fällt in den Aufgabenbereich des Epigenoms, eines Systems, bei dem Gene in bestimmten Mustern an- und ausgeschaltet werden, ohne die dem Gen zugrunde liegende DNA-Sequenz zu verändern.

Diese Theorie postuliert, dass Veränderungen des Epigenoms im Laufe der Zeit dazu führen, dass Zellen die falschen Gene lesen und Fehlfunktionen verursachen, die zu Krankheiten des Alterns führen. Eine der wichtigsten Veränderungen am Epigenom ist die DNA-Methylierung, ein Prozess, bei dem Methylgruppen an die DNA angeheftet werden. Die Muster der DNA-Methylierung werden während der Embryonalentwicklung festgelegt, um die verschiedenen Zelltypen zu produzieren. Mit der Zeit gehen jugendliche Muster der DNA-Methylierung verloren, und Gene innerhalb der Zellen, die eingeschaltet werden sollten, werden ausgeschaltet und umgekehrt, was zu einer Beeinträchtigung der Zellfunktion führt. Einige dieser Veränderungen der DNA-Methylierung sind vorhersehbar und wurden zur Bestimmung des biologischen Alters einer Zelle oder eines Gewebes verwendet.

Ob die DNA-Methylierung jedoch altersbedingte Veränderungen innerhalb von Zellen bewirkt, ist bisher unklar. In der aktuellen Studie stellten die Forscher die Hypothese auf, dass, wenn die DNA-Methylierung tatsächlich die Alterung kontrolliert, das Löschen einiger ihrer Spuren das Alter der Zellen im Inneren lebender Organismen umkehren und sie in ihren früheren, jugendlicheren Zustand zurückversetzen könnte.

Frühere Arbeiten hatten dieses Kunststück in Zellen vollbracht, die in Laborschalen gezüchtet worden waren, konnten die Wirkung aber nicht in lebenden Organismen nachweisen.

Die neuen Ergebnisse zeigen, dass der Ansatz auch bei Tieren angewendet werden könnte.

Überwindung einer wichtigen Hürde

Der Hauptautor der Studie, Yuancheng Lu, Forschungsstipendiat in Genetik an der HMS und ehemaliger Doktorand in Sinclairs Labor, entwickelte eine Gentherapie, die das Alter der Zellen in einem lebenden Tier sicher umkehren könnte.

Lus Arbeit baut auf der Nobelpreis-gekrönten Entdeckung von Shinya Yamanaka auf, der die vier Transkriptio

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