Warnsignale über die Wirksamkeit der HIV-“Wunderdroge” in Subsahara-Afrika aufgrund genetischer Mutationen.

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Dolutegravir, die derzeitige Erstlinienbehandlung von HIV, könnte in Afrika südlich der Sahara nicht so wirksam sein wie erhofft, wie neue, am Welt-AIDS-Tag veröffentlichte Forschungsergebnisse vermuten lassen. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass dieses so genannte “Wundermittel” bei Patienten, die gegen ältere Medikamente resistent sind, möglicherweise weniger wirksam ist.

Da HIV sich selbst kopiert und repliziert, kann es Fehler oder “Mutationen” in seinem genetischen Code (seiner RNA) entwickeln. Während ein Medikament zunächst in der Lage sein kann, das Virus zu unterdrücken oder sogar abzutöten, können bestimmte Mutationen es dem Virus ermöglichen, eine Resistenz gegen seine Wirkung zu entwickeln. Wenn sich ein mutierter Stamm innerhalb einer Population auszubreiten beginnt, kann dies bedeuten, dass einmal wirksame Medikamente nicht mehr in der Lage sind, Menschen zu behandeln.

Die HIV-Behandlung besteht in der Regel aus einem Medikamentencocktail, zu dem ein Medikamententyp gehört, der als Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) bekannt ist. In den letzten Jahren hat HIV jedoch begonnen, Resistenzen gegen NNRTIs zu entwickeln. Zwischen 10% und 15% der Patienten in weiten Teilen Afrikas südlich der Sahara sind mit einem HIV-Stamm infiziert, der gegen diese Medikamente resistent ist. Wenn ein Patient mit einem NNRTI-resistenten Stamm infiziert ist, besteht für ihn ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko, dass die medikamentöse Behandlung fehlschlägt.

Im Jahr 2019 begann die Weltgesundheitsorganisation, Dolutegravir als die bevorzugte Erstlinienbehandlung für HIV in den meisten Bevölkerungsgruppen zu empfehlen. Dolutegravir wurde als “Wundermittel” bezeichnet, weil es sicher, wirksam und kosteneffektiv war und Wissenschaftler in klinischen Studien keine Resistenz gegen das Medikament festgestellt hatten. Es gibt jedoch nur wenige Daten über den Erfolg von Dolutegravir gegen zirkulierende HIV-Stämme in Afrika südlich der Sahara.

In einer heute (1. Dezember 2020) in Nature Communications veröffentlichten Studie untersuchte ein internationales Forscherteam aus Südafrika, Großbritannien und den USA den genetischen Code von HIV, um festzustellen, ob Arzneimittelresistenzmutationen bei 874 mit HIV lebenden Freiwilligen ihren Behandlungserfolg beeinträchtigten. Die Personen wurden in eine klinische Studie für Personen aufgenommen, die eine HIV-Behandlung einleiteten, um zwei Arzneimittelregimes zu vergleichen: efavirenz, ein NNRTI und vorherige Erstlinientherapie in der Region, und dolutegravir.

Ziel dieser Studie war es, festzustellen, ob eine Medikamentenresistenz gegen Efavirenz vor Behandlungsbeginn den Behandlungserfolg (Unterdrückung des Virus im Blut) während der ersten zwei Jahre der Therapie mit diesen beiden Schemata beeinträchtigt.

Wie erwartet, verringerte das Vorhandensein von Medikamentenresistenzen die Chancen auf einen Behandlungserfolg bei Personen, die Efavirenz einnahmen, erheblich, da das Virus über 96 Wochen bei 65% der Teilnehmer erfolgreich unterdrückt wurde, verglichen mit 85% der nicht resistenten Personen. Unerwarteterweise traf dasselbe Muster jedoch auch auf Personen zu, die auf Dolutegravir basierende Behandlungen erhielten: 66% der Personen mit Efavirenz-Resistenzmutationen blieben über 96 Wochen unterdrückt, verglichen mit 84% der Personen ohne diese Mutationen. Diese Beziehungen hielten auch unter Berücksichtigung anderer Faktoren, wie z.B. der Therapietreue, an.

“Wir erwarteten vollumfänglich, dass Efavirenz bei Patienten mit HIV-Stämmen, die gegen NNRTIs resistent sind, weniger wirksam sein würde”, sagte Dr. Mark Siedner, Fakultätsmitglied am Africa Health Research Institute in KwaZulu-Natal, Südafrika, und am Massachusetts General Hospital in Boston, Massachusetts. “Was uns völlig überrascht hat, war, dass Dolutegravir – eine andere Klasse von Medikamenten, die im Allgemeinen bei Arzneimittelresistenzen wirksam ist – bei Menschen mit diesen resistenten Stämmen ebenfalls weniger wirksam sein würde.

“Wir arbeiten jetzt daran, herauszufinden, ob dies auf das Virus oder die Teilnehmer zurückzuführen ist – zum Beispiel, ob Menschen mit Resistenzen weniger wahrscheinlich ihre Pillen regelmäßig einnehmen. So oder so, wenn dieses Muster zutrifft, könnte es weitreichende Auswirkungen auf unsere Vorhersagen zur langfristigen Kontrolle der Behandlung von Millionen von Menschen, die Dolutegravir in der Region einnehmen, haben.

sagte Professor Ravi Gupta von der medizinischen Fakultät der Universität Cambridge: “Dies ist ein großes Anliegen. Dolutegravir wurde sehr stark als ‘Wundermittel’ angesehen, aber unsere Studie deutet darauf hin, dass es bei einer bedeutenden Anzahl von Patienten, die gegen eine andere wichtige Klasse antiretroviraler Medikamente resistent sind, möglicherweise nicht so wirksam ist.

Die Forscher sagen, es sei nicht klar, warum sich efavirenzresistente Mutationen auf die Anfälligkeit von Dolutegravir auswirken sollten, obwohl eine Hypothese besagt, dass Integrase-Inhibitoren wie Dolutegravir das Virus dazu bringen, sich schneller zu replizieren und zu mutieren, wodurch sich wiederum in einem evolutionären Wettrüsten eine Resistenz gegen das neue Medikament entwickelt. Alternativ könnte es auch an einer schlechten Einhaltung von Behandlungsschemata liegen, obwohl die Analyse die Einhaltung von zwei unabhängigen Methoden berücksichtigte. Weitere Forschung ist erforderlich, um herauszufinden, warum.

Professor Gupta fügte hinzu: “Was dies zeigt, ist, dass wir den Tests am Behandlungsort dringend Vorrang einräumen müssen, um Menschen mit einer Arzneimittelresistenz gegen HIV, insbesondere gegen Efavirenz, zu identifizieren und die Therapietreue genauer und genauer zu überwachen. Die Entwicklung solcher Tests befindet sich in einem fortgeschrittenen Stadium, aber es mangelt an Investitionen von Geldgebern und philanthropischen Spendern. Wir brauchen dringend Organisationen und Einzelpersonen, die voranschreiten und helfen, diese Programme zu unterstützen.

“Außerdem

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