Schnelle geistige Verjüngung: Experimentelle Droge kehrt den altersbedingten kognitiven Rückgang innerhalb weniger Tage um.

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Eine rasche mentale Verjüngung bei alten Mäusen deutet darauf hin, dass altersbedingte Verluste weitgehend reversibel sein könnten.

Nur wenige Dosen eines experimentellen Medikaments können den altersbedingten Rückgang des Gedächtnisses und der geistigen Flexibilität bei Mäusen rückgängig machen, so eine neue Studie von Wissenschaftlern der UC San Francisco. Das Medikament mit der Bezeichnung ISRIB hat in Laborstudien bereits gezeigt, dass es die Gedächtnisfunktion Monate nach einer traumatischen Hirnverletzung (TBI) wiederherstellt, kognitive Beeinträchtigungen beim Down-Syndrom rückgängig macht, lärmbedingte Schwerhörigkeit verhindert, bestimmte Arten von Prostatakrebs bekämpft und sogar die Kognition bei gesunden Tieren verbessert.

In der neuen Studie, die am 1. Dezember 2020 in der frei zugänglichen Fachzeitschrift eLife veröffentlicht wurde, zeigten Forscher eine rasche Wiederherstellung der jugendlichen kognitiven Fähigkeiten bei gealterten Mäusen, begleitet von einer Verjüngung der Gehirn- und Immunzellen, die Verbesserungen der Gehirnfunktion erklären könnte.

“Die extrem schnellen Effekte von ISRIB zeigen zum ersten Mal, dass eine signifikante Komponente der altersbedingten kognitiven Verluste durch eine Art reversible physiologische “Blockade” und nicht durch eine dauerhaftere Degradation verursacht werden kann”, sagte Susanna Rosi, PhD, Lewis und Ruth Cozen Lehrstuhl II und Professorin in den Abteilungen für Neurologische Chirurgie und für Physiotherapie und Rehabilitationswissenschaften.

“Die Daten deuten darauf hin, dass das gealterte Gehirn nicht, wie allgemein angenommen wurde, wesentliche kognitive Fähigkeiten dauerhaft verloren hat, sondern dass diese kognitiven Ressourcen zwar noch vorhanden sind, aber irgendwie blockiert wurden, gefangen in einem Teufelskreis von zellulärem Stress”, fügte Dr. Peter Walter, Professor in der Abteilung für Biochemie und Biophysik der UCSF und Forscher am Howard Hughes Medical Institute, hinzu. “Unsere Arbeit mit ISRIB zeigt einen Weg auf, diesen Kreislauf zu durchbrechen und kognitive Fähigkeiten wiederherzustellen, die mit der Zeit eingemauert worden waren.

Könnte ein Neustart der zellulären Proteinproduktion den Schlüssel zum Altern und zu anderen Krankheiten darstellen?

Walter hat für seine jahrzehntelangen Studien über zelluläre Stressantworten zahlreiche wissenschaftliche Auszeichnungen erhalten, darunter den Breakthrough-Preis, den Lasker- und den Shaw-Preis. ISRIB, das 2013 in Walters Laboratorium entdeckt wurde, rebootet die Proteinproduktionsmaschinerie der Zellen, nachdem sie durch eine dieser Stressantworten gedrosselt wurde – ein zellulärer Qualitätskontrollmechanismus, der als integrierte Stressantwort (ISR; ISRIB steht für ISR InhiBitor) bezeichnet wird.

Die ISR erkennt normalerweise Probleme mit der Proteinproduktion in einer Zelle – ein mögliches Anzeichen für eine Virusinfektion oder krebsfördernde Genmutationen – und reagiert darauf, indem sie die Proteinsynthesemaschinerie der Zelle bremst. Dieser Sicherheitsmechanismus ist entscheidend für die Ausmerzung von Zellen, die sich schlecht benehmen, aber wenn er in einem Gewebe wie dem Gehirn an der richtigen Stelle stecken bleibt, kann er zu ernsthaften Problemen führen, da die Zellen die Fähigkeit verlieren, ihre normalen Aktivitäten auszuführen, wie Walter und Kollegen herausgefunden haben.

Insbesondere neuere Tierstudien von Walter und Rosi, die durch die frühe philanthropische Unterstützung der Rogers Family Foundation ermöglicht wurden, haben die chronische ISR-Aktivierung in die anhaltenden kognitiven und verhaltensmässigen Defizite von Patienten nach TBI impliziert, indem sie zeigten, dass bei Mäusen eine kurze ISRIB-Behandlung die ISR fast über Nacht neu starten und die normale Gehirnfunktion wiederherstellen kann.

Die kognitiven Defizite bei TBI-Patienten werden oft mit vorzeitigem Altern verglichen, was Rosi und Walter zu der Frage veranlasste, ob die ISR auch einem rein altersbedingten kognitiven Rückgang zugrunde liegen könnte. Es ist bekannt, dass das Altern die zelluläre Proteinproduktion im ganzen Körper beeinträchtigt, da sich die vielen Beleidigungen des Lebens häufen und Stressfaktoren wie chronische Entzündungen an den Zellen verschleißen, was möglicherweise zu einer weit verbreiteten Aktivierung der ISR führt.

“Wir haben gesehen, wie das ISRIB die Kognition bei Tieren mit traumatischen Hirnverletzungen wiederherstellt, was in vielerlei Hinsicht einer beschleunigten Version des altersbedingten kognitiven Verfalls gleichkommt”, sagte Rosi, die Direktorin der neurokognitiven Forschung im UCSF Brain and Spinal Injury Center und Mitglied des UCSF Weill Institute for Neurosciences ist. “Es mag wie eine verrückte Idee erscheinen, aber die Frage, ob das Medikament die Symptome des Alterns selbst rückgängig machen könnte, war nur ein logischer nächster Schritt.

Verbessert die Kognition, steigert die Funktion von Neuronen und Immunzellen

In der neuen Studie trainierten Forscher unter der Leitung der Postdoktorandin Karen Krukowski, PhD, aus dem Rosi-Labor alte Tiere, aus einem wässrigen Labyrinth zu entkommen, indem sie eine versteckte Plattform fanden – eine Aufgabe, die für ältere Tiere normalerweise schwer zu erlernen ist. Aber Tiere, die während des dreitägigen Trainingsprozesses kleine Tagesdosen ISRIB erhielten, waren in der Lage, diese Aufgabe ebenso gut zu bewältigen wie jugendliche Mäuse, viel besser als gleichaltrige Tiere, die das Medikament nicht erhielten.

Die Forscher testeten dann, wie lange diese kognitive Verjüngung anhielt und ob sie sich auf andere kognitive Fähigkeiten verallgemeinern konnte. Einige Wochen nach der anfänglichen ISRIB-Behandlung trainierten sie dieselben Mäuse, den Weg aus einem Labyrinth zu finden, dessen Ausgang sich täglich änderte – ein Test der geistigen Flexibilität für gealterte Mäuse, die, wie Menschen, dazu neigen, immer mehr in ihren Wegen stecken zu bleiben. Die Mäuse, die drei Wochen zuvor eine kurze ISRIB-Behandlung erhalten hatten, erbrachten immer noch jugendliche Leistungen, während die unbehandelten Mäuse

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