Neues Medikament lässt Krebszellen verhungern, indem es ihre “Kraftwerke” angreift

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Blockieren der Genexpression in Mitochondrien bei Mäusen stoppt Krebszellen am Wachstum.
Ein neu entwickelter Wirkstoff lässt Krebszellen verhungern, indem er ihre “Kraftwerke” angreift – die sogenannten Mitochondrien.

Der neue Wirkstoff verhindert, dass die genetische Information in den Mitochondrien abgelesen werden kann. Forscher des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns in Köln, des Karolinska-Instituts in Stockholm und der Universität Göteborg berichten in ihrer Studie, dass dieser Wirkstoff in Zukunft als mögliches Anti-Tumor-Medikament eingesetzt werden könnte; nicht nur bei Mäusen, sondern auch bei menschlichen Patienten.
Mitochondrien versorgen unsere Zellen mit Energie und zellulären Bausteinen, die für eine normale Gewebe- und Organfunktion notwendig sind.

Lange Zeit wurde angenommen, dass das Wachstum von Krebszellen unabhängig von der Funktion der Mitochondrien ist. Dieses langjährige Dogma wurde jedoch in den letzten Jahren in Frage gestellt.

Insbesondere Krebsstammzellen sind in hohem Maße auf den mitochondrialen Stoffwechsel angewiesen.

Aufgrund der zentralen Rolle der Mitochondrien für die normale Gewebefunktion und weil Medikamente, die auf mitochondriale Funktionen abzielen, in der Regel sehr toxisch sind, hat es sich bisher als schwierig erwiesen, Mitochondrien gezielt für die Krebsbehandlung zu nutzen.
Nun hat ein internationales Forscherteam einen Weg gefunden, diese Schwierigkeiten zu überwinden. “Es ist uns gelungen, ein potenzielles Krebsmedikament zu etablieren, das auf die Funktion der Mitochondrien abzielt, ohne schwere Nebenwirkungen und ohne gesunde Zellen zu schädigen”, erklärt Nina Bonekamp, eine der Hauptautoren der Studie.  Mitochondrien enthalten ihr eigenes genetisches Material, die mitochondrialen DNA-Moleküle (mtDNA), deren Genexpression durch eine spezielle Reihe von Proteinen vermittelt wird.

Eines dieser Proteine ist das Enzym “mitochondriale RNA-Polymerase”, abgekürzt POLRMT. “Frühere Befunde unserer Gruppe haben gezeigt, dass schnell proliferierende Zellen, wie z.B. embryonale Zellen, sehr empfindlich auf eine Hemmung der mtDNA-Expression reagieren, während differenzierte Gewebe, wie z.B. der Skelettmuskel, diesen Zustand erstaunlich lange tolerieren können.

Wir dachten uns, dass POLRMT als Schlüsselregulator der mtDNA-Expression ein vielversprechendes Ziel sein könnte”, sagt Nils-Göran Larsson, Leiter des Forschungsteams.
Wirkstoff hemmt mitochondriale RNA-Polymerase
In Zusammenarbeit mit dem Lead Discovery Center, einer von der Max-Planck-Innovation gegründeten Organisation für translationale Wirkstoffforschung, entwickelte das Forscherteam eine Hochdurchsatz-Testmethode zur Identifizierung einer chemischen Verbindung, die POLRMT hemmt.

Der POLRMT-Inhibitor verringerte die Lebensfähigkeit der Krebszellen und das Tumorwachstum in tumortragenden Mäusen stark, wurde aber von den Tieren im Allgemeinen gut vertragen.
“Unsere Daten deuten darauf hin, dass wir Krebszellen im Grunde zum Sterben aushungern, ohne große toxische Nebenwirkungen, zumindest für eine gewisse Zeitspanne.

Das eröffnet uns ein potenzielles Zeitfenster für die Behandlung von Krebs”, sagt Nina Bonekamp. “Ein weiterer Vorteil unseres Inhibitors ist, dass wir genau wissen, wo er an POLRMT bindet und was er mit dem Protein macht.

Das steht im Gegensatz zu einigen anderen Medikamenten, die sogar schon im klinischen Einsatz sind.”
Mit Hilfe der ACUS Laboratories in Köln und des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie in Göttingen identifizierte das Team die chemische Bindungsstelle des Inhibitors und erhielt strukturelle Informationen über den POLRMT-Inhibitor-Komplex.
Bonekamp und Larsson sind sich einig, dass es eine spannende Reise war, die grundlegenden Erkenntnisse in ein potenzielles Medikament zu übersetzen.

Umso mehr freuen sie sich über die Möglichkeiten, die ihre Erkenntnisse eröffnen.
“Angesichts der zentralen Rolle des mitochondrialen Stoffwechsels in der Zelle bin ich sicher, dass unser Inhibitor der mitochondrialen Genexpression als Werkzeug in einer Vielzahl von Bereichen eingesetzt werden kann”, erklärt Bonekamp. “Natürlich ist es faszinierend, sein Potenzial als Krebsmedikament weiter zu verfolgen, aber auch als Modellsubstanz, um die zellulären Auswirkungen mitochondrialer Dysfunktion und mitochondrialer Krankheiten besser zu verstehen.”
Referenz: “Small-molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription” von Nina A.

Bonekamp, Bradley Peter, Hauke S. Hillen, Andrea Felser, Tim Bergbrede, Axel Choidas, Moritz Horn, Anke Unger, Raffaella Di Lucrezia, Ilian Atanassov, Xinping Li, Uwe Koch, Sascha Menninger, Joanna Boros, Peter Habenberger, Patrick Giavalisco, Patrick Cramer, Martin S.

Denzel, Peter Nussbaumer, Bert Klebl, Maria Falkenberg, Claes M. Gustafsson und Nils-Göran Larsson, 16. Dezember 2020, Nature.DOI: 10.1038/s41586-020-03048-z

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