Forscher entdecken Weg zur Verstärkung der Immuntherapie gegen Brustkrebs

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Die Verstärkung der T-Zellen des Immunsystems für einen effektiven Angriff auf solide Tumore, wie z. B. Brustkrebs, kann durch Hinzufügen eines kleinen Moleküls zu einem Behandlungsverfahren erfolgen, das als chimäre Antigenrezeptor-T (CAR-T)-Zelltherapie bezeichnet wird, so eine Studie von Forschern des UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Der Boost hilft, mehr Immunzellen in den Kampf am Tumor zu rekrutieren.

Die Ergebnisse werden heute (31. Dezember 2020) im Journal of Experimental Medicine veröffentlicht.
Die CAR-T-Immuntherapie, bei der T-Zellen im Labor so modifiziert werden, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren, die sich wiederum gegen Oberflächenproteine auf Krebszellen richten, hat sich bei der Behandlung von Patienten mit B-Zell-Leukämie oder -Lymphomen als besonders wirksam erwiesen.

Aber diese neue Forschung, die in Mausmodellen durchgeführt wurde, weist auf das Potenzial hin, die CAR-T-Therapie auch gegen solide Tumore wirksam einzusetzen.
“Wir wissen, dass CAR-T-Zellen für Patienten mit soliden Tumoren sicher sind, aber bisher waren sie nicht in der Lage, eine signifikante Tumorregression bei der überwältigenden Mehrheit der behandelten Personen zu verursachen”, sagte Jonathan S. Serody, MD, der Elizabeth Thomas Professor für Medizin, Mikrobiologie und Immunologie und Direktor des Immuntherapie-Programms an der UNC Lineberger. “Jetzt haben wir vielleicht einen neuen Ansatz, um CAR T-Zellen in soliden Tumoren arbeiten, die wir denken, könnte ein game-changer für Therapien, die auf eine beträchtliche Anzahl von Krebserkrankungen.”

Serody ist der korrespondierende Autor des Papiers und Nuo Xu, PhD, ehemals Doktorand an der UNC Lineberger und UNC School of Medicine, ist der erste Autor.
Damit die CAR-T-Zelltherapie wirksam ist, müssen die T-Zellen, die den Patienten infundiert werden, in der Lage sein, an den Ort des Tumors zu wandern.

Bei der Behandlung von Patienten mit nicht-soliden Tumoren, wie z. B. Lymphomen, wandern die CAR-T-Zellen in das Knochenmark und andere Organe, die das Lymphsystem bilden.

Bei soliden Tumoren, wie z. B. Brustkrebs, ist dies jedoch normalerweise nicht der Fall.

Selbst wenn sie in den Tumor einwandern, können sie dort aufgrund der Beschaffenheit der Mikroumgebung, die solche Tumore umgibt, nicht überleben und sich gut ausbreiten, stellte Serody fest.
Daher suchten Serody und Kollegen nach Möglichkeiten, die im Labor expandierten Zellen zum Ort der soliden Tumoren zu lenken.

Sie konzentrierten sich auf Th17- und Tc17-Zellen, von denen bekannt ist, dass sie in der Mikroumgebung, die einen Tumor umgibt, länger persistieren, zum Teil aufgrund ihrer besseren Überlebensfähigkeiten.

Um die Akkumulation von Th17- und Tc17-Zellen in der Nähe von soliden Tumoren zu erhöhen, wandten sie sich zwei kleinen Molekülen zu, die eine Immunantwort aktivieren können: den STING-Agonisten (Stimulator of Interferon Genes) DMXAA und cGAMP.
DMXAA, das in den Mausstudien der Forscher gut funktionierte, hat in klinischen Studien am Menschen keinen Nutzen gebracht, da es das menschliche STING nicht aktiviert.

Der andere STING-Agonist hingegen, cGAMP, aktiviert menschliches STING und ist bekannt dafür, das menschliche Immunsystem zu stärken.

Er funktioniert auch gut bei Mäusen.
In Serodys Experimenten zeigten Mäuse, denen cGAMP injiziert wurde, eine verstärkte Proliferation von T-Zellen und diese Zellen wanderten zum Tumorort.

Das Endergebnis war eine signifikante Abnahme des Tumorwachstums und eine erhöhte Überlebensrate.
“Wir hoffen, dass wir cGAMP bald am Menschen untersuchen können”, schloss Serody. “Wir werden sehen, ob wir zuerst Verbesserungen bei der Behandlung von Kopf- und Halskrebs erzielen können, und wenn sich das als vielversprechend erweist, werden wir zu anderen Formen von Krebs übergehen, indem wir CAR-T-Zellen verwenden, die von einem unserer Kollegen hier an der UNC generiert wurden.”
UNC Lineberger ist eines der wenigen akademischen Zentren in den Vereinigten Staaten mit den wissenschaftlichen, technischen und klinischen Fähigkeiten zur Entwicklung und Bereitstellung von CAR-T-Immuntherapie für Patienten.

Das Krebszentrum hat derzeit neun klinische CAR-T-Studien geöffnet und entwickelt neue Studien zur Behandlung einer Reihe von soliden Tumoren, einschließlich Eierstock- und Kopf- und Halskrebs.

Es bietet Patienten auch kommerziell verfügbare CAR-T-Therapien an.
Referenz: 31. Dezember 2020, Journal of Experimental Medicine.
DOI: 10.1084/jem.20200844
Neben Serody und Xu sind die anderen Autoren des Papers Alexander C. Robeson, PhD, Peishun Shou, PhD, Hemamalini Bommiasamy, PhD, Sonia J. Laurie, PhD, Caryn Willis, MS, Gianpietro Dotti, MD, und Benjamin Vincent, MD, UNC Lineberger und UNC School of Medicine; Douglas C. Palmer, PhD, National Cancer Institute; und Nicholas P. Restifo, MD, Lyell Immunophara, Inc, ehemals Nationales Krebsinstitut.
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Cancer Institute (P50-CA058223) und des University Cancer Research Fund unterstützt.

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