Das Potenzial von Hepatitis-C-Medikamenten zur Behandlung von COVID-19, indem die Ausbreitung des Virus gestoppt wird.

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Experimente unter der Leitung von Forschern des Oak Ridge National Laboratory des Department of Energy haben festgestellt, dass mehrere Hepatitis-C-Medikamente die SARS-CoV-2-Hauptprotease hemmen können, ein entscheidendes Proteinenzym, das die Vermehrung des neuartigen Coronavirus ermöglicht.

Die Hemmung oder Blockierung der Funktion dieser Protease ist entscheidend, um die Ausbreitung des Virus bei Patienten mit COVID-19 zu stoppen. Die Studie, die in der Zeitschrift Structure veröffentlicht wurde, ist Teil der Bemühungen, rasch pharmazeutische Behandlungen für COVID-19 zu entwickeln, indem vorhandene Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie andere Viruserkrankungen wirksam behandeln, neu eingesetzt werden.

“Gegenwärtig gibt es keine von der Food and Drug Administration zugelassenen Inhibitoren, die gegen die SARS-CoV-2-Hauptprotease gerichtet sind”, sagte der Hauptautor des ORNL, Daniel Kneller. “Wir haben festgestellt, dass Hepatitis-C-Medikamente an die Coronavirus-Protease binden und diese hemmen. Dies ist ein wichtiger erster Schritt, um festzustellen, ob diese Medikamente als potenzielle Kandidaten für eine Neuausrichtung der Behandlung von COVID-19 in Betracht gezogen werden sollten.

Das Coronavirus SARS-CoV-2 verbreitet sich durch die Expression langer Ketten von Polyproteinen, die von der Haupt-Protease geschnitten werden müssen, um zu funktionsfähigen Proteinen zu werden, was die Protease zu einem wichtigen Ziel für Forscher und Medikamentenentwickler macht.

Im Rahmen der Studie untersuchte das Team mehrere bekannte Arzneimittelmoleküle auf ihre mögliche Neuausrichtung, darunter Leupeptin, einen natürlich vorkommenden Proteaseinhibitor, und drei von der FDA zugelassene Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren: Telaprevir, Narlaprevir und Boceprevir.

Das Team führte Röntgenmessungen bei Raumtemperatur durch, um eine dreidimensionale Karte zu erstellen, die zeigte, wie die Atome angeordnet waren und wo sich chemische Bindungen zwischen der Protease und den Medikamenteninhibitormolekülen bildeten.

Die Experimente erbrachten vielversprechende Ergebnisse für bestimmte Hepatitis-C-Medikamente hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die SARS-CoV-2-Hauptprotease – insbesondere Boceprevir und Narlaprevir – zu binden und zu hemmen. Leupeptin wies eine geringe Bindungsaffinität auf und schied als geeigneter Kandidat aus.

Um besser zu verstehen, wie gut oder wie eng die Inhibitoren an die Protease binden, verwendeten sie in vitro Enzymkinetiken, eine Technik, die es Forschern ermöglicht, die Protease und den Inhibitor in einem Reagenzglas zu untersuchen, um die Bindungsaffinität oder Kompatibilität des Inhibitors mit der Protease zu messen. Je höher die Bindungsaffinität, desto wirksamer blockiert der Inhibitor die Funktion der Protease.

“Was wir tun, ist, die molekulare Grundlage für diese potentiellen Inhibitoren zu legen, indem wir ihre Wirkungsweise aufdecken”, sagte der ORNL-Korrespondenzautor Andrej Kowaljewski. “Wir zeigen auf molekularer Ebene, wie sie sich binden, wo sie sich binden und was sie mit der Form des Enzyms anstellen. Und mit der In-vitro-Kinetik wissen wir auch, wie gut sie sich binden. Jede Information bringt uns der Erkenntnis einen Schritt näher, wie wir das Virus stoppen können.”

Die Studie wirft auch Licht auf ein eigenartiges Verhalten der Fähigkeit der Protease, ihre Form je nach Größe und Struktur des Inhibitormoleküls, an das sie bindet, zu verändern oder anzupassen. Taschen innerhalb der Protease, an die sich ein Wirkstoffmolekül anlagern würde, sind hochgradig formbar oder flexibel und können sich in Abhängigkeit von der Größe der Wirkstoffmoleküle entweder öffnen oder bis zu einem gewissen Grad schließen.

Vor der Veröffentlichung der Arbeit stellten die Forscher ihre Daten der Öffentlichkeit zur Verfügung, um die wissenschaftliche und medizinische Gemeinschaft zu informieren und zu unterstützen. Weitere Forschung, einschließlich klinischer Studien, ist notwendig, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Medikamente als COVID-19-Behandlung zu validieren.

“Die Forschung deutet darauf hin, dass Hepatitis-C-Hemmer es wert sind, als potenzielle Kandidaten für eine neue Verwendung in Betracht gezogen zu werden. Die sofortige Veröffentlichung unserer Daten ermöglicht es der wissenschaftlichen Gemeinschaft, mit der Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen diesen Inhibitoren und der Protease zu beginnen”, sagte der korrespondierende ORNL-Autor Leighton Coates. “Man kann ein Medikament nicht entwerfen, ohne zu wissen, wie es auf molekularer Ebene wirkt, und die Daten, die wir zur Verfügung stellen, sind genau das, was die Entwickler brauchen, um stärkere, stärker bindende Medikamente für wirksamere Behandlungen zu entwickeln”.

Die Röntgenmessungen und die Synthese der in den Experimenten verwendeten Proteaseproben wurden mit Unterstützung des Zentrums für Struktur- und Molekularbiologie unter Verwendung von Einrichtungen an der Spallationsneutronenquelle durchgeführt.

Das Forschungsteam plant, Neutronenstreuexperimente durchzuführen, um die Positionen der Wasserstoffatome und das Netzwerk der chemischen Bindungen zwischen der Protease und den Inhibitormolekülen zu lokalisieren.

Referenz: “Die Verformbarkeit des SARS-CoV-2 3CL Mpro-Aktivsitehohlraums erleichtert die Bindung klinischer Virostatika” von Daniel W. Kneller, Stephanie Galanie, Gwyndalyn Phillips, Hugh M. O’Neill, Leighton Coates und Andrey Kovalevsky, 23. Oktober 2020, Struktur.
DOI: 10.1016/j.str.2020.10.10.007

Zu den Koautoren des Papiers gehören auch Stephanie Galanie, Gwyndalyn Phillips und Hugh M. O’Neill.

Die COVID-19-Forschung am ORNL wird teilweise vom Wissenschaftsbüro des DOE durch das National Virtual Biotechnology Laboratory unterstützt, einem Konsortium nationaler DOE-Laboratorien, das sich auf die Reaktion auf COVID-19 konzentriert, wobei die Finanzierung durch t

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