Adipositas / Typ-2-Diabetes verändert die Zellreaktion auf Glukose, verwendet einen langsameren Stoffwechselweg.

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Das Trans-omic-Netzwerk zeigt, dass adipöse Mäuse, die Typ-2-Diabetes modellieren, einen anderen Weg zur Reaktion auf Glukose aufzeigen als gesunde Gleichaltrige.

Gesunde Zellen und Zellen mit Typ-2-Diabetes verwenden völlig unterschiedliche Wege zur Steuerung des Blutzuckerspiegels, so die Ergebnisse einer Studie an Mäusen. Die Forscher verwendeten einen trans-omischen Ansatz, bei dem Daten von Genen (Transkriptomik) und Metaboliten (Metabolomik) kombiniert wurden, um die vielen einzelnen Prozesse zu identifizieren und zu verbinden, die bei der Reaktion auf Glukose eine Rolle spielen.

“Viele Regulationswege für Diabetes sind bereits gut bekannt. Wir haben die gesamte Landschaft der Diabetes-Regulation kartiert”, sagte Professor Shinya Kuroda, Leiter des Systembiologie-Labors an der Universität Tokio. Kurodas Team kartographierte zuvor die verschiedenen Zell-Signalwege, die als Reaktion auf hohe oder niedrige Insulinkonzentrationen aktiviert werden.

“Wir erwarteten nur geringe Unterschiede zwischen dem gesunden und dem Diabetes-Regulationsnetzwerk, aber wir stellten fest, dass sie völlig unterschiedlich waren”, sagte Kuroda.

Fettleibigen Mäusen fehlt der größte Teil der schnellen Reaktion auf Glukose, die man im gesunden Stoffwechsel findet, stattdessen verlassen sie sich auf viel langsamere Methoden wie die Veränderung der Genexpression.

Aufbau eines trans-omischen Netzwerks der Glukosereaktion

Nach dem Verzehr einer Mahlzeit oder eines zuckerhaltigen Getränks veranlasst Insulin die Zellen, Glukosemoleküle aus dem Blut in die Zellen wandern zu lassen, wo Glukose abgebaut und in Energie umgewandelt wird. Bei Typ-2-Diabetes werden die Zellen unempfindlich gegen Insulin, so dass Glukose im Blut verbleibt und anhaltend hohe Blutzuckerwerte verursacht, die als Hyperglykämie bezeichnet werden.

Jahrzehntelange Diabetesforschung hat gezeigt, dass viele Signalwege aktiv werden, wenn sich Glukose in der Zelle befindet. Viele dieser Signalwege beinhalten Enzyme und kleine Moleküle, die als Metaboliten bezeichnet werden und selbst Produkte von Stoffwechselwegen sind.

Kurodas Team untersuchte gesunde Mäuse und einen Mäusestamm mit einer genetischen Mutation, die dazu führt, dass die Mäuse im Erwachsenenalter eine Überernährung haben und Diabetes entwickeln. Alle Mäuse tranken Zuckerwasser, und die Forscher warteten dann zwischen 20 Minuten und vier Stunden, bevor sie Blutproben entnahmen und ihre Leber sezierten. Die Leber ist ein wichtiger Ort des Glukosestoffwechsels sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen.

Die Forscher verwendeten eine Vielzahl von Experimenten, um Moleküle zu identifizieren, die sich als Reaktion auf Glukose veränderten.

Nach dem Sammeln der Daten durchsuchten die Forscher wissenschaftliche Datenbanken nach Informationen über jedes auf Glukose reagierende Molekül, das sie bei ihren Messungen identifiziert hatten. Das Wissen in den Datenbanken ermöglichte es den Forschern, diese einzelnen Moleküle mit Netzwerken interzellulärer Signalwege zu verbinden.

Trans-omics ermöglicht es den Forschern, eine lange Liste von diskreten Messungen in ein breites Wissensnetz darüber umzuwandeln, wie Zellen auf Glukose reagieren.

Die Analyse wurde durch die Tatsache erschwert, dass wissenschaftliche Datenbanken hochspezialisiert sind, mit verschiedenen Datenbanken für einzelne Molekültypen. Zum Beispiel ist eine Datenbank über Gene nicht mit einer Datenbank über Enzyme verbunden.

Projektmitarbeiterin Toshiya Kokaji, Erstautorin der Forschungspublikation, schätzt, dass es vier Jahre dauerte, um die Datenanalyse abzuschließen und das trans-omische Netzwerk zu konstruieren.

“Jetzt, da die Pipeline definiert ist, können wir die Datenanalyse und den Aufbau des trans-omischen Netzwerks in ein bis zwei Jahren abschließen”, sagte Kokaji.

Die Forscher erstellten eine fünfschichtige trans-omische Karte mit Informationen über Insulinsignalisierung, Transkriptionsfaktoren (Arten von Proteinen, die die Genaktivität regulieren), Enzyme, Stoffwechselreaktionen und Metaboliten.

Kartierung der verschiedenen Glukosereaktionen der Zellen

Die Farbcodierung der auf Glukose ansprechenden Moleküle, die an gesunden oder adipösen Mäusen gemessen wurden, zeigte die sehr unterschiedlichen Signalwege, die sie verwenden.

Gesunde Mäuse reagieren schnell auf Glukose, indem sie Enzyme und Metaboliten verwenden, die als Nebenprodukte des Glukosestoffwechsels produziert werden, und kehren in etwa einer Stunde zu normalen Blutzuckerwerten zurück.

Fettleibigen Mäusen fehlt der grösste Teil dieser schnellen Reaktion, stattdessen verändern sie über mehrere Stunden die Expression einiger Gene und produzieren verschiedene Moleküle, um mit der Glukose fertig zu werden.

Dieser langsamere und sehr unterschiedliche Ansatz bei fettleibigen Mäusen entspricht dem typischen Verständnis von Diabetes als der globalen Beeinträchtigung der Stoffwechselkontrolle. Darüber hinaus erfordert der bei adipösen Mäusen angewandte Ansatz, dass die Zellen im Vergleich zu den spezifischen und spezialisierten Pfaden, die in gesunden Zellen aktiviert werden, mehr Energie aufwenden müssen.

Die Forscher hoffen, dass die im trans-omischen Netzwerk enthaltenen Daten es der Forschungsgemeinschaft ermöglichen werden, neue Zell-Signalwege zu finden, die es zu erforschen gilt, sowohl allgemein als auch für den Glukose-spezifischen Stoffwechsel.

Das Forschungsteam plant, seine trans-omische Analyse der Glukosereaktion fortzusetzen, indem es dem Netzwerk zusätzliche Informationsebenen hinzufügt und die Glukosereaktion in anderen Zelltypen, die große Mengen Glukose verbrauchen, wie z.B. Muskelzellen, untersucht.

Referenz: “Die trans-omische Analyse zeigt allosterische und Genregulationsachsen für einen veränderten, auf Glukose reagierenden Leberstoffwechsel im Zusammenhang mit Fettleibigkeit” von Toshiya Kokaji, Atsushi Hatano, Yuki Ito, Katsuyuki Yugi, Miki Eto, Keigo Morit

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